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【导语】11月17日上海“超限·智造——ADC和核苷酸单体药物智造系统发布会”上，睿智医药联合华东师范大学公布全球首个适用于ADC与核苷酸单体合成的药物智造系统亮相，该系统利用飞秒激光在芯片上打造“化学工厂”，将制药产业带入连续化、微型化、智能化新时代，有望实现药物“按需智造”。

·未来的制药可能不再依赖集中式的大型工厂，而是分散到医院、社区甚至家庭。比如个性化的护肤品，每个人肤质不同，可以在商场甚至家中通过芯片即时调配生产。又比如急需的战地供氧或偏远地区的药物供应，都可以通过这种微型化装备解决。

如果家里有人患上了一种罕见的“孤儿病”，因为市场太小药企不(bù)愿(yuàn)生(shēng)产(chǎn)，或(huò)者(zhě)因(yīn)为(wèi)专(zhuān)利(lì)保(bǎo)护(hù)无(wú)法(fǎ)买(mǎi)到(dào)仿(fǎng)制(zhì)药(yào)，你(nǐ)该(gāi)怎(zěn)么(me)办(bàn)？中(zhōng)国(guó)工(gōng)程(chéng)院(yuàn)院(yuàn)士(shì)、华(huá)东(dōng)师(shī)范(fàn)大(dà)学(xué)校(xiào)长(zhǎng)钱(qián)旭(xù)红(hóng)给(gěi)出(chū)了(le)一(yī)个(gè)近(jìn)乎(hu)科(kē)幻(huàn)的(de)答(dá)案(àn)：“如(rú)果(guǒ)家(jiā)里(lǐ)有(yǒu)一(yī)台(tái)微(wēi)型(xíng)制(zhì)药(yào)机(jī)，我(wǒ)自(zì)己(jǐ)合(hé)成(chéng)给(gěi)自(zì)己(jǐ)吃(chī)，哪(nǎ)怕(pà)是(shì)受(shòu)专(zhuān)利(lì)保护的药，只要不拿去卖，谁能管得着？”

这一幕可能不是空想。11月17日，在上海举行的“超限·智造——ADC和核苷酸单体药物智造系统发布会”上，睿智医药联合华东师范大学公布了全球首个适用于ADC（抗体药物偶联物）与核苷酸单体合成的药物智造系统正式亮相。在这些咖啡机大小的机器中，研发者利用飞秒激光技术在微小的芯片上“雕刻”出复杂的化学工厂，有望将传统的制药产业带入连续化、微型化、智能化的新时代。

发(fā)布(bù)会(huì)上(shàng)，研(yán)发(fā)人(rén)员(yuán)正(zhèng)在(zài)展(zhǎn)示(shì)其(qí)中(zhōng)一(yī)款(kuǎn)“桌(zhuō)面(miàn)工(gōng)厂(chǎng)”。图(tú)片(piàn)由(yóu)主办(bàn)方(fāng)提(tí)供(gōng)

把(bǎ)化(huà)工(gōng)厂(chǎng)“搬(bān)”进(jìn)芯(xīn)片(piàn)里(lǐ)

在(zài)人(rén)们(men)的(de)传(chuán)统(tǒng)印(yìn)象(xiàng)中(zhōng)，制(zhì)药(yào)和(hé)化(huà)工(gōng)往(wǎng)往(wǎng)意(yì)味(wèi)着(zhe)巨(jù)大(dà)的(de)反(fǎn)应(yīng)釜(fǔ)、高(gāo)耸(sǒng)的(de)蒸(zhēng)馏(liú)塔(tǎ)、刺(cì)鼻(bí)的(de)气(qì)味(wèi)以(yǐ)及(jí)潜(qián)在(zài)的(de)燃(rán)爆(bào)风(fēng)险(xiǎn)。但(dàn)在(zài)发(fā)布(bù)会(huì)现(xiàn)场(chǎng)，这(zhè)些(xiē)庞(páng)然(rán)大(dà)物(wù)被(bèi)浓(nóng)缩(suō)进(jìn)了(le)一(yī)块(kuài)块(kuài)透(tòu)明(míng)的(de)玻(bō)璃(lí)片(piàn)——微(wēi)流(liú)控(kòng)芯(xīn)片(piàn)中(zhōng)。

简(jiǎn)单(dān)来(lái)说(shuō)，微(wēi)流(liú)控(kòng)就(jiù)是(shì)在(zài)极(jí)其(qí)狭(xiá)窄(zhǎi)的(de)管(guǎn)道(dào)中(zhōng)进(jìn)行(xíng)化(huà)学(xué)反(fǎn)应(yīng)。这(zhè)些(xiē)管(guǎn)道(dào)的(de)宽(kuān)度(dù)只有数百纳米到几微米——比人类头发丝细得多。在这样的微观尺度下，物质的行为会发生奇异的变化。当管道从毫米级缩小到微米级时，化学反应的动力学、物质混合的方式、甚至能量传递的效率都会被彻底改变。

钱旭红在演讲中打了比方：电子工业经历了从庞大的电子管到晶体管，再到集成电路和芯片的微缩过程，彻底改变了人类文明。而化学工业和制药行业目前仍处于类似“电子管”的巨型设备时代。他提出了“超限智造”的概念，让化学工业走一遍微电子工业走过的路，用极致缩小的尺度来颠覆传统的生产方式。

该项目的负责人之一、AI药物智造联合实验室执行主任赵方告诉澎湃科技，传统的微流控芯片多是二维平面的，如同在地面上“挖沟渠”，而此次发布系统所采用的芯片，是利用飞秒激光进行3D“雕刻”。飞秒激光的脉冲时间极短，可以在不产生热效应的情况下，在玻璃内部直接刻写出三维立体(tǐ)的(de)微(wēi)纳(nà)通(tōng)道(dào)，实(shí)现(xiàn)更(gèng)复(fù)杂(zá)的(de)生(shēng)产(chǎn)工(gōng)艺(yì)流(liú)程(chéng)。除(chú)此(cǐ)之(zhī)外(wài)，其(qí)他(tā)自(zì)研(yán)的(de)配(pèi)套(tào)系(xì)统(tǒng)也(yě)实(shí)现(xiàn)了(le)效(xiào)率(lǜ)的(de)提(tí)升(shēng)。

“我(wǒ)们(men)在(zài)微(wēi)米(mǐ)级(jí)的(de)通(tōng)道(dào)里(lǐ)解(jiě)决(jué)传(chuán)质(zhì)传(chuán)热(rè)的(de)问(wèn)题(tí)，如(rú)同(tóng)把(bǎ)毛(máo)细(xì)血(xuè)管(guǎn)集聚(jù)起(qǐ)来(lái)。”钱(qián)旭(xù)红(hóng)解(jiě)释(shì)道(dào)。在(zài)这(zhè)些(xiē)肉(ròu)眼(yǎn)难(nán)以(yǐ)看(kàn)清(qīng)的(de)微(wēi)小(xiǎo)通(tōng)道(dào)中(zhōng)，化(huà)学(xué)原(yuán)料(liào)的(de)分(fēn)子(zi)被(bèi)限(xiàn)制(zhì)在(zài)极(jí)小(xiǎo)的(de)空(kōng)间(jiān)内(nèi)，不(bù)再(zài)像(xiàng)在(zài)巨(jù)大(dà)的(de)反(fǎn)应(yīng)釜(fǔ)里(lǐ)那(nà)样(yàng)“自(zì)由(yóu)散(sàn)漫(màn)”。在(zài)这(zhè)种(zhǒng)微(wēi)观(guān)尺(chǐ)度(dù)下(xià)，反(fǎn)应(yīng)效(xiào)率(lǜ)和(hé)安(ān)全性(xìng)得(de)到(dào)了(le)质(zhì)的(de)飞(fēi)跃(yuè)，实(shí)现(xiàn)了(le)对(duì)化(huà)学(xué)反(fǎn)应(yīng)过(guò)程(chéng)的(de)毫(háo)秒(miǎo)级(jí)精(jīng)准(zhǔn)控(kòng)制(zhì)。

研(yán)发(fā)周(zhōu)期(qī)缩(suō)短(duǎn)70%

此(cǐ)次(cì)发(fā)布(bù)会(huì)落(luò)地(de)的(de)两(liǎng)大(dà)核(hé)心(xīn)应(yīng)用(yòng)，直(zhí)指(zhǐ)当(dāng)前(qián)生(shēng)物(wù)医(yī)药(yào)领(lǐng)域最(zuì)火(huǒ)热(rè)的(de)赛(sài)道(dào)：ADC药(yào)物(wù)和(hé)核(hé)酸(suān)药(yào)物(wù)。

ADC药(yào)物(wù)被(bèi)称(chēng)为(wèi)抗(kàng)癌(ái)的(de)“魔(mó)法(fǎ)子(zi)弹(dàn)”，它(tā)由(yóu)抗(kàng)体(tǐ)、连(lián)接(jiē)子(zi)和(hé)毒(dú)素(sù)分(fēn)子(zi)三(sān)部(bù)分(fēn)组(zǔ)成(chéng)，结(jié)构(gòu)复(fù)杂(zá)，对(duì)偶(ǒu)联(lián)工(gōng)艺(yì)的(de)要(yào)求(qiú)极(jí)高(gāo)。华(huá)东(dōng)师(shī)范(fàn)大(dà)学(xué)药(yào)学(xué)院(yuàn)院(yuàn)长(zhǎng)李(li)洪(hóng)林(lín)在(zài)介(jiè)绍(shào)中(zhōng)指(zhǐ)出(chū)，传(chuán)统(tǒng)的(de)ADC研(yán)发(fā)和(hé)生(shēng)产(chǎn)面(miàn)临(lín)着(zhe)巨(jù)大(dà)的(de)痛(tòng)点(diǎn)：原(yuán)料(liào)昂(áng)贵(guì)、反(fǎn)应(yīng)时(shí)间(jiān)长(zhǎng)、批(pī)次(cì)间(jiān)差(chà)异(yì)大(dà)。“传(chuán)统(tǒng)工(gōng)艺(yì)在(zài)反(fǎn)应(yīng)釜(fǔ)中(zhōng)进(jìn)行(xíng)偶(ǒu)联(lián)，往(wǎng)往(wǎng)需(xū)要(yào)数(shù)周(zhōu)才(cái)能(néng)完(wán)成(chéng)工(gōng)艺(yì)优(yōu)化(huà)，且(qiě)难(nán)以(yǐ)精(jīng)准(zhǔn)控(kòng)制(zhì)药(yào)物(wù)抗(kàng)体(tǐ)比(bǐ)。”

而(ér)最(zuì)新(xīn)发(fā)布的ADC微流智造系统，将这些复杂的步骤集成到了一张张芯片中。李洪林列举了一组对比数据：传统反应需要低温过夜，耗时12小时以上。而在微流控系统中，反应可以在室温下进行，仅需不到20分钟。这意味着，研发人员可以在一天之内完成过去需要数周才能完成的筛选工作。

睿智医药联席总裁马兴泉介绍，该系统将ADC药物研发周期缩短了70%。“如果要合成10个不同的药物分子，这台机器连续工作一天，相当于10名博士生连续工作一周的产出。”李洪林说。

同样的技术也被应用到了核苷酸单体的制造上。这是核酸药物的关键原料，传统生产工艺往往依赖剧毒催化剂，且不仅需要无水无氧的苛刻条件，还会产生大量废液。

新发布的核苷酸单体(tǐ)微(wēi)流(liú)智(zhì)造(zào)系(xì)统(tǒng)，大(dà)小(xiǎo)仅(jǐn)相(xiāng)当(dāng)于(yú)一台咖啡机，却能替代传统的反应釜。现场专家介绍，由于微流控反应的高效与迅速，该机器的合成路径中没有催化剂和碱的参与，不仅从源头上杜绝了“三废”难题，还将单体合成成本降低了40%以上。

药物生产实现“按需智造”

从庞大的车间变身为桌面的仪器，不仅仅是体积的缩小，更可能改变医药研发的模式。

睿智医(yī)药(yào)董(dǒng)事(shì)长(zhǎng)兼(jiān)CEO胡(hú)瑞(ruì)连(lián)指(zhǐ)出(chū)，对(duì)于(yú)创(chuàng)新(xīn)药(yào)研(yán)发(fā)企(qǐ)业(yè)而(ér)言(yán)，最(zuì)痛(tòng)苦(kǔ)的(de)往(wǎng)往(wǎng)是(shì)“中试放大”环节——在实验室烧杯里做成功的药，一旦放大到工厂反应釜中，往往因为传热传质的差异等原因而失败。而微流控技术具有“数增放大”的特性，只需通过增加芯片的数量并行工作，就能实现产量的线性放大，从而实现了从分子发现到工艺智造的无缝衔接。

此外，人工智能（AI）进一步提升了这套“桌面工厂”的效率。李洪林介绍，该系统不仅是自动化的，更是智能化的。结合在线检测技术，AI可以实时监控反应进程，并自动调整流速、温度等参数，实现自我迭代和优化。

虽然目前这套系统主要面向药物研发机构和企业，但钱旭红院士描绘的“人人可制药”的愿景正在变得清晰。他提到，未来的制药可能不再依赖集中式的大型工厂，而是分散到医院、社区甚至家庭。比如个性化的护肤品，每个人肤质不同，可以在商场甚至家中通过芯片即时调配生产。又比如急需的战地供氧或偏远地区的药物供应，都可以通过这种微型化装备解决。

“我们希望将来的工业能像生命系统一样，从树叶到树枝再到森林，形成有机的集成。”钱旭红表示。随着“超限智造”技术的成熟，或许在不久的将来，药物生产将彻底告别“大锅饭”时代，真正实现“按需智造”。