新闻动态

·研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)提(tí)出(chū)了(le)他们未来研究的两个主要领域：一是开发能够降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治疗潜力。长期目标是能够通过构建合适的酶来降解人体内的任何蛋白质，这可能会催生新的、更精确的疗法，甚至能够应对目前无法触及的治疗目标。

近年来，人工智能（AI）在蛋白质设计上取得了显著进展，但是完全从无到有地设计蛋白质仍然面临很大挑战。日前，2024年诺贝尔化学奖获得者之一、美国华盛顿大学（University of Washington）David Baker团队在《科学》（Science）发表论文，他们通过两项AI模型的巧(qiǎo)妙(miào)结(jié)合(hé)，得(de)以(yǐ)从(cóng)无(wú)到(dào)有(yǒu)设(shè)计(jì)能(néng)够(gòu)催(cuī)化(huà)多(duō)步(bù)骤(zhòu)化(huà)学(xué)反(fǎn)应(yīng)的(de)酶(méi)，研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)认(rèn)为(wèi)，这(zhè)是(shì)一(yī)种(zhǒng)突(tū)破(pò)传(chuán)统(tǒng)方(fāng)法(fǎ)限(xiàn)制(zhì)的(de)从(cóng)头(tóu)设(shè)计(jì)酶(méi)的(de)方(fāng)法(fǎ)，这(zhè)项(xiàng)研(yán)究(jiū)不(bù)仅(jǐn)在(zài)酶(méi)设(shè)计(jì)领(lǐng)域取(qǔ)得了重大突破，而且为未来设计更多新型酶提供了新的思路和方法，将对生物催化、医药和工业应用产生深远影响。

酶是生命体中高效催化化学反应的“分子机器”，设计能够催化任意化学(xué)反(fǎn)应(yīng)的(de)酶(méi)具(jù)有(yǒu)广(guǎng)泛(fàn)的(de)应(yīng)用(yòng)前(qián)景(jǐng)，因(yīn)此(cǐ)酶(méi)设(shè)计(jì)一(yī)直(zhí)是(shì)计(jì)算(suàn)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)设(shè)计(jì)领(lǐng)域的(de)一(yī)个(gè)长(zhǎng)期(qī)目(mù)标(biāo)。然(rán)而(ér)，多(duō)步(bù)骤(zhòu)催(cuī)化(huà)反(fǎn)应(yīng)的(de)酶(méi)设(shè)计(jì)始(shǐ)终(zhōng)是(shì)一(yī)项(xiàng)巨(jù)大(dà)挑(tiāo)战(zhàn)。天(tiān)然(rán)酶可以(yǐ)催(cuī)化(huà)多个步骤的反应，但此前通过AI从头设计的酶，通常在反应的第一步之后就会停滞。

在最新的《科学》论文中，David Baker团队利用AI从头设计了具有复杂活性位点的丝氨酸水解酶。丝氨酸水解是一个四步化学反应，包括破坏分子之间的酯键，丝氨酸水解酶是催化丝氨酸水解反应的天(tiān)然(rán)酶(méi)，其(qí)参(cān)与(yǔ)多(duō)种(zhǒng)生(shēng)物(wù)学(xué)过(guò)程(chéng)，包(bāo)括(kuò)消(xiāo)化(huà)、脂(zhī)肪(fáng)代(dài)谢(xiè)和(hé)血(xuè)液(yè)凝(níng)固(gù)。这(zhè)四(sì)个(gè)步(bù)骤(zhòu)都(dōu)需(xū)要(yào)活(huó)性(xìng)位(wèi)点(diǎn)的(de)精(jīng)密(mì)排(pái)布(bù)和(hé)动(dòng)态(tài)预(yù)组(zǔ)织(zhī)，对(duì)人(rén)工(gōng)设(shè)计(jì)提(tí)出(chū)了(le)极(jí)高的要求。

在这项研究中，David Baker团队首先利用了2023年发表的重磅模型——RFdiffusion，它是一种基于深度学习的蛋白质设计方法，可以首先从一个完全随机的噪声状态开始，然后逐渐减少噪声，同时引导生成过程朝着目(mù)标(biāo)蛋白质结构的方向发展。

RFdiffusion解决了活性位点的排布问题后，研究团队又用另一个深度学习模型——PLACER来解决这些位点的预组织问题。PLACER可以通过模拟蛋白质和小分子之间的相互作用，生成一个包含多种可能构象的集合。这些构象反映了蛋白质在反应过程中的动态变化，从而为评估设计的酶的催化效率提供更全面的信息。

通过这两种模型的结合，研究团队从头设计的酶完成了丝氨酸水解的所有4个步骤。相比此前的设计，这个新酶的催化效率提升了6万倍。不过研究也指出，论文中对丝氨酸水解酶的设计只是一项概念验证实验，和天然的丝氨酸水解酶相比，该产物的效率还有很大的不足。接下来，研究团队计划对酶的结构进行更多调整，进一步提高其催化效率，使其更加接近实际应用。

研究团队提出了他们未来研究的两个主要领域：一是开发能够降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治疗潜力。实验室成员之一Sam Pellock说，在治疗领域，蛋白酶（即分解蛋白质或肽的酶）是一个值得关注的领域。他提到，长期目标是能够通过构建合适的酶来降解人体内的任何蛋白质，这可能会催生新的、更精确的疗法，甚至能够应对目前无法触及的治疗目标。